（OMNS、2021年1月10日）

2020年における最大の健康問題は、言うまでもなくCOVID-19のパンデミックによるものでした。観察研究や介入研究、メカニズムに関する研究を含む複数の研究から、ビタミンD がSARS-CoV-2感染およびCOVID-19のリスクを下げることのエビデンスが続出しています。最善の予防策として、血清中の25-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D] 値を40～60 ng/mL（100～150 nmol/L）まで上げることが推奨されています。

保健政策の担当責任者たちはこうした科学的知見を受け入れて国民に情報を共有しても良さそうなのに、そうした前例はありません。残念ながら、世界中の保健システムで、費用のかからない自然療法ではなく、薬剤、ワクチン、外科手術などが疾病の予防や治療の主要基準とされているのです。ビタミンDがCOVID-19のパンデミック抑制に役立つ可能性があろうと、医療システムでは、収入や利益を生み出す必要があるため、「十分なビタミンD値は他にも多くの疾患や不調のリスク低下をもたらす」という事実を検討対象から外す公算は大いにあります。

その結果、薬の広告収入が多いマスコミは、ビタミンDがCOVID-19の重要な予防手段となり得ると報道するわけにはいきません。この問題について私は以前、「虚偽情報作戦に倣った大手製薬会社によるビタミンDの受入遅延」と題した論評に書いています[1] 。その一方で、スペインのアンダルシア地方、米国のバージニア州ノーフォーク、テキサス州ロマ、ならびに英国では、ビタミンDによるCOVID-19の予防・治療効果への局地的な関心が見られています（ただし400 IUという英国の1日推奨摂取量は低すぎます）。

本レビューでは、ビタミンDとガン、COVID-19、うつ病、糖尿病、HIV、妊娠・出産転帰との関連、ならびに無作為化比較試験の役割、緯度による血清25(OH)D値の差異に関する公表文献を紹介します。SARS-CoV-2とCOVID-19

2020年はCOVID-19のパンデミックの年として最も記憶に残るでしょう。2021年1月2日時点で、感染者は8,500万人、死者は180万人を超えています[2]。秋と冬に最もリスクが高くなる原因は主に、低温、低湿ならびに太陽紫外線量の低下にあると考えられ、どれもSARS-CoV-2ウイルスにとっては体外で夏季より長く生存できる要因となります[3]。

また、冬と春は血清25(OH)D値が最も低くなる季節です。予想どおり、2020年にはビタミンDとCOVID-19との関係に関する論文が多く公表されています。pubmed.govで「vitamin D, COVID-19」と入れて検索すると358本の公表文献がリストアップされます。一方、scholar.google.comで検索すれば約5,200本の公表文献が見つかります。scholar.google.comを使うとpubmed.govよりはるかに多くの出典を探すことができます。

引用数が最も多かった文献は、2020年4月2日に公表されたレビューでした[4]。2020年末までの引用数はscholar.google.comによると712、SCOPUSでは343でした。これほど多く引用された理由として、そのテーマに関する初めてのレビューかもしれないことや、COVID-19には25(OH)Dが高いほどリスクが下がる可能性があるインフルエンザに似た要素が多くあると指摘し、ビタミンDがCOVID-19のリスク低下をもたらす2つの主要なメカニズムを特定していることなどが考えられます。その2つとは、カテリシジンとディフェンシンの産生を誘発することによってSARS-CoV-2ウイルスの生存を減じるメカニズム、および肺など多くの器官の上皮層を損傷する炎症性サイトカインの過剰生成によるサイトカインストームを減らすメカニズムです。

別のレビューでは、ウイルス感染症から身を守るための免疫系のサポートにおいてビタミンA、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、葉酸、微量元素（亜鉛、鉄、セレン、マグネシウム、銅など）、ならびにオメガ3系脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸（DHA）が果たす役割について論じています[5]。

SARS-CoV-2感染がCOVID-19に至るメカニズムを特定することは、感染ならびに疾患への進行の予防法につながる可能性もあるので重要です。2020年の目新しい研究結果の一つによると、ブラジキニンストームの結果、ヒアルロン酸を含む体液が肺に流れ込みゼリー状の物質となって酸素吸収を妨げることからCOVID-19の重症化をもたらす可能性があります（重症急性呼吸器症候群（SARS））[6]。ビタミンDはレニン-アンジオテンシン系を調整する作用によってブラジキニンストームのリスク低下に役立つ可能性がある、とこの論文には書かれています。

COVID-19の発生率・重症度・死亡率と25(OH)D値が逆相関の関係にあるという結果が得られた観察研究の数は増えています。こうした研究の最新リストはhttps://vdmeta.com で見られますが、綿密な分析は未実施のため、そこにある研究結果のメタ分析は暫定的と見なすべきです。ただ、急性の炎症性疾患があると血清25(OH)D値が低くなる場合もあり、そうした懸念を考えると、上記の研究結果はCOVID-19の予防を目的としたビタミンD使用に対する保健政策を動かせるだけのものではありません。

一方、イスラエルでの研究[7]、シカゴでの研究[8]、米国全土での研究[9]では、SARS-CoV-2検査で陽性が判明する前の年における季節調整済みの血清25(OH)D値の間で有意な逆相関関係が見られています。こうした研究結果のほうが、はるかに強力なエビデンスと見なされます。ただし、免疫系の反応に機能障害がなければ、SARS-CoV-2陽性でもCOVID-19にはなりません。

さらに強力なのは、ビタミンD補給とCOVID-19の転帰との関係を調べた研究です。フランスで行われた2つの「準実験的」研究、具体的には、高齢の養護施設入所者に対しCOVID-19の発生前1カ月以内または発生後1週間以内に施設内で高用量のビタミンDサプリメントを与えた試験[10]と、病院内で高用量のビタミンDサプリメントを与えた試験[11]で、死亡率の有意な低下が見られています。これらの研究は、ビタミンDサプリメントを与える被験者を無作為に選んで行ったものではないため、強力なエビデンスではないとされています。

もっと強力なエビデンスを得るには、COVID-19患者のビタミンD補給効果を調べた無作為化比較試験の結果が必要です。ビタミンDとCOVID-19との関連を調べた最初の試験報告はスペインのコルドバからもたらされました[12]。それは「並行群間パイロット無作為化非盲検・二重盲検臨床試験」と称されていたので、本当の無作為化比較試験ではありませんでした。この試験ではCOVID-19の治療継続患者76人を被験者とし、50人にはヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンに加えて高用量のカルシフェジオール [25(OH)D3] を与え、26人にはヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンのみを与えました（対照グループ）。カルシフェジオールを与えた50人の中で、集中治療室入院が必要となったのはわずか1人で、死亡者はゼロでした。

一方、カルシフェジオールを与えなかったグループ26人の中で、集中治療室入院が必要となったのは13人で、その他に死亡者が2人いました。さらに最近、SARS-CoV-2陽性者におけるビタミンD補給の無作為化比較試験の報告がインドからもたらされました[13]。試験開始時の被験者の血清25(OH)D値は10 ng/mL（25 nmol/L）程度でした。25(OH)D値を50 ng/mL以上に高めることを治療目標として1日60,000 IUのコレカルシフェロールを7日間与えるグループ（介入グループ）と、プラセボを与えるグループ（対照グループ）に被験者を無作為に分けて試験を行い、その後SARS-CoV-2 RNA陰性となった被験者は、介入グループで10人（63%）、対照グループ（p < 0.02）では5人（21%）でした。コレカルシフェロールの補給によりフィブリノーゲン値に有意な低下が見られています。ビタミンD補給を有効とするには、COVID-19が重症化する前に開始する必要があります。

乳ガンの発生・進行・死亡のリスク低減においてビタミンDが果たす役割については、30年も前に乳ガン死亡率の地理的生態学的研究に基づいて示唆されているのに[14]、医学会では一般に認識されていません。こうした事態には主に2つの理由があります：（1）ほとんどの前向き観察研究では血清25(OH)D値と乳ガン発生率との有意な相関が見られないこと、そして（2）ビタミンD補給による乳ガン発生率の低下がまだ無作為化比較試験で実証されていないことです。私はこれまでにもいくつかの論文で指摘していますが、乳ガンはかなり急速に生じることがあるため観察期間中における25(OH)D値の変動が乳ガンの発生に影響している可能性がある、というのが前向き研究で有意な相関が見られない大きな理由です。

よって、診断の少し前または診断時に測定された血清25(OH)D値を調べたケースコントロール研究のほうが適切であり、そうした研究では、25(OH)D値と乳ガン発生率に逆の相関が見られています[15]。DNA修復機能の喪失をもたらすBRCA1変異の保持者に関するトリプルネガティブ乳ガンについても2020年に重要なレビューが公表されています[16]。カルシトリオールにはDNA損傷のリスクを下げる可能性があるメカニズムが少なくとも2つある、とその著者は指摘しています。

ある関連レビューによると、BRCA1変異がある女性の場合、卵巣管と卵管の上皮におけるビタミンD受容体を介したビタミンDの生合成とシグナル伝達が正常に機能しないということです。ビタミンDを用いた治療なら、細胞生存率に影響を及ぼすことなく、BRCA1変異を含む上皮細胞の増殖を制限できる可能性があり、これはBRCA1変異キャリアの卵巣ガンをビタミンDで予防できる可能性を探る論拠となります[17]。

急速に増殖する免疫細胞とガン細胞は、どちらも同じ経路と遺伝子を用いて自己の増殖・分化・アポトーシス（プログラムされた細胞死）をコントロールするため、ビタミンDのシグナル伝達が新生細胞のそうしたプロセスに変化をもたらしても不思議ではありません。よって、ビタミンDの抗ガン作用は、免疫細胞の増殖と分化をコントロールすることから派生している可能性があります。その関連のレビューでは、ビタミンDのシグナル伝達の分子基盤、つまりエピゲノムとトランスクリプトームに対する1,25(OH)₂D₃の影響、ならびにガンの予防・治療とビタミンDとの関係に関する最新情報が提供されています[18]。

あるメタ分析では、すでに大腸ガンがあった患者を被験者とした3つの試験と、調査期間中に大腸ガンが発生した患者の生存率を調べた4つの集団試験から、5つの無作為化比較試験を選んで分析した結果、ビタミンD補給によって大腸ガンの有害転帰が30%少なくなることがわかりました。大腸ガン患者の試験では有益な効果が見られ、集団試験中の大腸がん発症における効果は示唆的なものでした[19]。

ある論文の報告によると、大腸ガンの外科的切除は、術後1～2日間で血清25(OH)D値の有意な低下（17 nmol/L）を伴う一方、術後3～5日間でCRP（C反応性タンパク）はピークに達します[20]。血清25(OH)D値の回復速度は遅く、完全な回復には2年かかっていました。

ビタミンDの状態は、妊娠と出産の転帰に影響を及ぼす要因として認識されています。しかし、保健医療勧告に妊婦への十分なビタミンD補給は含まれていません。2,814組の母子を調べた中国での最近の観察研究では、25(OH)D値が高いほど、母体の妊娠糖尿病、帝王切開での出産、早産ならびに低出生体重のリスク低下との有意な相関が見られています[21]。

54の観察研究のメタ分析では、母体の25(OH)D値が30 nmol/L（12 ng/mL）未満の場合は30 nmol/L以上の場合と比べて、出生体重と頭囲の値は低く、在胎不当過小（在胎月齢に対して胎児が小さいこと）と早産のリスクは高くなっており、その差は有意なものでした[22]。血清25(OH)Dが50 nmol/Lを下回ると在胎不当過小と早産のリスクが増えていました。

25の論文を対象としたメタ分析によると、25(OH)D値が高いグループでは、低値のグループと比較して、注意欠陥多動性障害（ADHD）の統合相対リスクが0.72、自閉症関連形質については0.42という値でした[23] 。現代では出産適齢期の女性や妊婦にビタミンDの欠乏や不足が多く見られることから、上記のような関連性は、保健医療が負うべき責任の大きさを示しているのかもしれません。

ビタミンDの有益な効果に関する最強のエビデンスをもたらすのは、適正な方法で実施された無作為化比較試験です。残念ながら、ビタミンDに関するこれまでの無作為化比較試験はほとんど、医薬試験のガイドラインに基づいています。医薬品の無作為化比較試験では、（1）試験での投与以外でその薬剤を摂取していないこと、（2）線形の用量反応関係があること、の2つを基本仮定とします。ビタミンDに関してはいずれの仮定も満たされません。25(OH)D値が比較的高い人を登録している試験も多く、ビタミンDの用量が低すぎる試験もよく見られます。

Robert Heaneyは2014年に、栄養素研究のガイドラインをまとめています[24]。ビタミンDについては、25(OH)D値を試験の基準として、被験者登録、ビタミンDの用量設定、転帰の調査に用いることをこのガイドラインでは提案しています。ある研究グループは以前、ビタミンDと2型糖尿病に関する研究のデザインに医薬試験のガイドラインを用いていましたが、そのデータをHeaneyのガイドラインに基づいて二次分析した結果を最近報告しました[25]。それによると、ビタミンD治療を受けた患者における糖尿病のハザード比は、試験期間中に維持された25(OH)D値が50～74 nmol/Lであったグループとの比較で、100～124 nmol/Lのグループでは0.48、125 nmol/L以上であったグループでは0.29となっていました。この結果は効果の大きさを示唆しています。

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、肥満や糖尿病の人だけでなく、多くの人が罹患します。合計544人のNAFLD患者を含む10の無作為化比較試験を対象としたメタ分析があり[26]、まとめられた推定値を見ると、ビタミンD補給は血清・血漿中の空腹時血糖・インスリン・HOMA-IR（インスリン抵抗性指数）の有意な低下をもたらし、ALT（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）とTAG（トリグリセリド）の値もわずかに低下したことがわかります。

ある研究では、25(OH)D値=20 ng/mLの患者に1回分の高用量経口ビタミンD3剤（540,000 IU）もしくはプラセボのいずれかを与えた無作為化二重盲検プラセボ比較試験「VITdAL-ICU」の事後メタボローム解析が行われました[27]。25(OH)D値における15 ng/mL以上の増加に伴い、スフィンゴミリエン、プラズマローゲン、リゾプラズマローゲンおよびリゾリン脂質という部類の代謝産物の複数の要素に、ボンフェローニ補正法による有意な正の相関が時間とともに見られました。また、アシルカルニチンとホスファチジルエタノールアミンという部類の代謝産物を代表する多くの要素には、ボンフェローニ補正法による有意な負の相関が時間とともに見られました。上記に挙げた部類の代謝産物の変化は28日死亡率の低下に関連していました。

COVID-19とビタミンD欠乏症に関するレビューでは、ビタミンD欠乏症の比率が一番低い地域が熱帯地方と北欧諸国、一番高い地域が中緯度地域の国であることをグラフ形式で指摘しています。北欧諸国でビタミンD欠乏症の罹患率が低い理由として、ビタミンD補給と食品栄養強化の実施率が高いことの他に、脂肪の多い冷水魚や獣肉などの動物性食品を多く摂取していることがあります。

こうした食品からはコレカシフェロールと25(OH)Dという両方の種類のビタミンDを摂ることができます。中緯度の国々における問題の一端は、肌を隠す服を着ていること、中東ではほとんど植物性の食品を食べていること、冬は日がよく照るからビタミンDは体内で生成可能と考えていることにあります（太陽の高度が45度より低いとビタミンDを効率良く生成することはできません）。

2019年9月10～13日に開催された「ビタミンD論議に関する第3回国際会議」での合意声明には、既知と思われる事柄がうまくまとめられています[29]。この声明には、適切にデザインされた介入試験を行ってビタミンDとヒトの主要な疾患との潜在的な関連性を調べる等、さらに調査を要する領域が特定されています。

うつ病に関する雑誌論文のレビューによると、ビタミンD補給試験によるエビデンスは、大うつ病性障害とビタミンD欠乏症がある被験者に対する治療効果をより確実に示すことができます[30]。ここで考察されている重要なメカニズムの一つに炎症があります。ビタミンDは炎症性サイトカインの産生を減らすことによって全身性の炎症を低減する可能性があります。このレビューの著者は、ビタミンD欠乏症であるうつ病患者を対象としたビタミンD試験をさらに行うよう提言しています。

HIV（ヒト免疫不全ウイルス）感染者によく見られる骨格系・非骨格系疾患を予防する問題は重要性が高まっていることから、日光暴露やサプリメント摂取によるビタミンD値の維持は有効で安全な解決策となると思われます。HIV感染者における十分な日光暴露と食事摂取によるビタミンD補給の潜在的な役割に関する研究に焦点を合わせたレビューがあります。そこでは、HIV感染の生物学的・疫学的な説明のみでなく、ビタミンD欠乏症に関連した問題や、免疫機能に対するビタミンDの状態の影響、HIV疾患の進行に対するビタミンDの効果のほか、ビタミンDによる他の健康面についても簡潔に説明されています[31][32]。

ビタミンDと健康について、詳しくはGrassrootshealth.netとVitaminDWiki.comという2つの組織が優れた情報を提供しています。雑誌文献はscholar.google.comとpubmed.govで検索することができます。

下記文献もご覧ください： Mercola J, Grant WB, Wagner CL (2020). Evidence Regarding Vitamin D and Risk of COVID-19 and Its Severity.（ビタミンDとCOVID-19のリスク・重症度に関するエビデンス） Nutrients, 12(11), 3361.
https://doi.org/10.3390/nu12113361 and https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7692080/