（OMNS、2017年2月13日）　ビタミンDの健康効果に関する研究は、速いペースで続いている。PubMed （https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/）での検索結果によると、タイトルやアブストラクトに「ビタミンD」という語を含む論文が、2015年には4,356本、2016年には4,388本発表されている。本レビューに挙げているものは、氷山の一角である。ここで選んだ18の論文は、ビタミンDに対する医療政策や人々の考え方に影響を及ぼすだけでなく、現在継続中の研究にも影響も及ぼす可能性が最も大きい論文の代表とみなされた。このレビューで紹介するトピックには以下が含まれる。

・UVB曝露による健康効果は、ビタミンDに関連していないのか？
・妊娠期と授乳期に25-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D]濃度を高めることの効果
・ビタミンD補給によるガンのリスク低下
・25(OH)D濃度を上げると自閉症スぺクトラム障害の症状が軽減
・幼年期の骨折： 幼児虐待か、くる病か？
・25(OH)D濃度が高いと害はあるか？
・ビタミンDに対する人々の理解
・食品供給による25(OH)D濃度の増加

この2年間で、日常的な日光曝露による健康効果への関心が高まっている。ほとんどの人の場合、太陽によるUVB（紫外線B波）を浴びることは、ビタミンDの主要な供給源となる。複数の地理的な生態学的研究により、太陽によるUVB量が多い地域のほうが、「アナフィラキシーや食品アレルギー、アトピー性皮膚炎・湿疹、注意欠陥・多動性障害、自閉症、腰痛、ガン、虫歯、1型糖尿病、高血圧症、炎症性腸疾患、狼瘡、単核症、多発性硬化症、パーキンソン病、肺炎、関節リウマチ、敗血症を含む」多数の疾患の罹患率が低いことがわかっている[Grant, 2016]。また、多くの疾患について、25(OH)D濃度が高いほどリスクが低くなるという関連が、複数の観察研究で見られている。こうした研究は必ずしも、ビタミンD補給の無作為比較試験（RCT）によって裏付けられていたわけではなかったため、多くの研究者が、ビタミンD産生以外のメカニズムによる日光曝露の健康効果があるか調査するに至った。2015~2016年におけるビタミンD関連論文のトップ18には、この疑問を探った論文5本が含まれている。

そのうち1本は、GrassrootsHealthが2014年12月に開催した会議での発表内容をまとめたものである [Baggerly, 2015]。この会議の映像は、http://ucsd.tv/vitamin-d-public-health/のサイトで見ることができる。発表のほとんどは、太陽によるUVB曝露によるビタミンDが最適な健康状態に果たす役割の研究を重視したもので、多種類のガンや1型糖尿病のリスク、妊娠と出産の有害転帰のリスクが低下した例を挙げている。また、体には日常的な日光曝露に適応する生理的機能がいつくかあり、それによって皮膚ガンやメラノーマというような有害影響のリスクが下がることも述べられている。

最近のあるレビューでは、日光曝露には、様々な種類のガン、循環器疾患、アルツハイマー病、認知症、近視、黄斑変性症、糖尿病、多発性硬化症の発生率を下げる効果もあることがわかっている。「日光を避けようというメッセージはやめて、日がよく照る季節には血清25(OH)D濃度が30ng/mL以上になるよう、また、ビタミンDの効果を上回る紫外線曝露の一般的効果が得られるよう、日焼けを伴わない十分な日光曝露を受け入れるようにしなければならない」[Hoel, 2016]。このレビューではまた、日光曝露が減ったことについて、この数十年間で生活様式が変わり、車や建物の中で過ごす時間が昔より増えたことが一因であると述べている。断続的な日光曝露量が多くなると、皮膚ガンやメラノーマのリスクが高くなるという関連は見られているが、器官内のガンに対して日光曝露がもたらすリスク低下に比べれば、こうしたガンのリスクは小さく見える。

夏より冬のほうが死亡率が高くなることはよく知られている。その要因として考えられるのは、日の長さ（光周期）、太陽の可視光線や紫外線の放射量、25(OH)D濃度、そして気温が季節によって変わることである。2015年に発表された論文によると、「季節的な発現プロファイルを持つための白血球と脂肪組織内におけるタンパク質コードmRNA（タンパク質をコードするメッセンジャーRNA）は4,000を超え…（中略）…組織機能に関しては、欧州の冬の間、免疫系は深刻な炎症誘発性のトランスクリプトーム・プロファイルを有し、循環器疾患・精神疾患・自己免疫疾患のリスクを示すバイオマーカーである可溶性IL-6受容体とC反応性タンパクの数値が高くなる。そして、こうした疾患の発生率は冬に最も高くなる。こうしたことから、人の生理機能と疾患の様々な側面に影響するものとして、概年リズムについてさらに詳しく研究する必要がある」[Dopico, 2015]。このトピックに関する研究をさらにフォローすると面白いだろう。

体の80%に、日焼けを伴わないUVB曝露をもたらすことによって得られた25(OH)Dの最大濃度を測定することを目的とした、非常に興味深い実験がデンマークで行われた [Datta, 2016]。この実験に参加したのは、日光浴が好きで、肌の色の明るさが似ている22～62歳の健常なデンマーク人22人であった。ベースラインの25(OH)D濃度は85±21nmol/L（34±8ng/mL）で、9週間にわたる処置の終了時における平均25(OH)D濃度は134nmol/L（54ng/mL）であった。この増加量には、日数、身長、およびビタミンD受容体の遺伝子多型との関連が見られた。増加の制限因子は、年齢と、構成的な皮膚色素沈着の防御因子であった。したがって、この論文から、数々の個人的要素により、25(OH)D濃度の増加量が人によって異なることがわかる。

ビタミンD3（コレカルシフェロール）は、UVB照射が皮膚中の7-デヒドロコレステロールに作用することによって産生される。その後ビタミンDは血液中を循環し、肝臓にて、ヒドロキシ（OH）基が加わることにより25-ジキドロキシビタミンD [25(OH)D、別名カルシジオール] に変換される。これが循環型のビタミンDであり、一般的にはこれを測定してビタミンDの状態を判断する。腎臓で別のOH基が加わることにより、1,25-ジヒドロキシビタミンD [1,25(OH)2D、別名カルシトリオール] が形成されることもある。これは、ビタミンDの活性代謝物であり、血中カルシウム濃度の調節に役立つ。また、抗菌性と抗内毒素（細菌内毒素の中和）作用を持つポリペプチドであるカテリシジンの産生を誘発することもあり、感染症への対処が可能となる。ビタミンDの作用はほとんど、ビタミンD受容体（VDR）を活性化するカルシトリオールによるものであり、体内のほとんどすべての細胞がVDRを持っているのである！VDRは染色体に付着していて、活性化されると多数の遺伝子が発現への影響を受け、発現が上方制御される遺伝子もあれば、下方制御される遺伝子もある。ガンに冒されている臓器など、カルシトリオールを必要とする臓器では、カルシジオールがカルシトリオールに変換されることがある。

サウスカロライナ州の妊婦を対象として行われたビタミンD補給関連の2つの無作為化比較試験から得られた結果について、ビタミンDの補給量ではなく、出産後6週間以内の25(OH)D濃度に注目して再分析した研究では、25(OH)D濃度が高いほど早期産が着実に減るという関係が見られた [Wagner, 2016]。出産時の妊娠週数は38週で8ng/mLの25(OH)D濃度というものから、39週で40ng/mLという結果まであり、40ng/mLより上では有意な変化は見られなかった。25(OH)D濃度を20ng/mLから40ng/mLまで上げることにより、早期産のリスクは59%低くなっていた。当初、ビタミンDの用量のみにもとづいてこのデータセットの統計解析をしたところ、大きな効果が見られなかったということである。高い25(OH)D濃度は、極めて実質的な健康転帰に関連している一方、ビタミンDの用量が25(OH)D濃度に直接結び付くわけではないため、ビタミンD関連の無作為化比較試験の実施と評価にあたっては、ビタミンDの用量ではなく、25(OH)D濃度の上昇幅を基準とすべきであることに、研究者たちは気付きつつある。

家族におけるアトピー性疾患のリスクが高い妊婦を対象として、ビタミンD3を1日当たり4,400IUもしくは 400IU補給して比較する無作為化比較試験が、米国内の3施設で行われた。補給は妊娠10～18週の時点で開始された。ビタミンD3の用量が多いほうが子癇前症の発症リスクが低くなると仮定されていたが、実際には、ビタミンDの用量に伴う子癇前症のリスクの違いはなかった。しかし、血清25(OH)D濃度と子癇前症のリスクには強い関係が見られ、血清25(OH)D濃度が10ng/mL近くでは11%であったリスクが、70ng/mL近くでは2%未満に低下していた [Mirzakhani, 2016]。この研究は、ビタミンDの用量にしか注目していなかった従来のビタミンD関連の無作為化比較試験はもはや信頼できないことの理由を示す、もう一つの格好の例である。

ビタミンD3関連の一連の無作為化比較試験のうち、これとは別の試験では、授乳中の女性に対し、1日当たり400IU、2,400IUもしくは6,400IUのいずれかの量のビタミンD3が与えられた。投与量が400IU/日であった母親のグループの乳児には、400IU/日のビタミンD3が与えられた。乳児における25(OH)D濃度は、母親への投与量が1日400IUであった場合も6,400IUであった場合も同じであった。投与量が2,400IU/日であった母親グループでは、乳児の25(OH)D濃度が不十分な値であった。6,400IU/日という用量による有害影響は見られなかった [Hollis, 2015]。

妊婦を対象としてビタミンDまたはビタミンD＋カルシウムを補給した無作為化比較試験について、コクラン方式を用いて行ったメタアナリシスによると、妊婦にビタミンDを1回もしくは継続して補給させることにより、子癇前症、出生時低体重、早期産のリスクが低下するようである。ただし、ビタミンDに高用量のカルシウムを組み合わせた場合は、早期産のリスクが高くなる [De-Regil, 2016]。

トップ18の論文のうち2本は、25(OH)D濃度またはビタミンD3補給と、ガンの発生率を関連付けた研究結果の報告である。1本目は、2つの研究から得られたガン発生率データの統合分析で、一方の研究は、ネブラスカ在住で非ヒスパニック系である閉経後の白人女性を対象としたビタミンD補給研究、もう一つはGrassrootsHealthのコホート内の非ヒスパニック系白人女性の志願者群によるものであった。その結果、25(OH)D濃度が18ng/mLの状態で2%であった1年当たりのガン発生率が、63ng/mLでは0.4%まで低下していた [McDonnell, 2016]。

2本目は、4年にわたる無作為化比較試験の結果に関する会議報告である。その試験では、閉経後の女性に、1日当たり2,000IUのビタミンD3＋1,500mgのカルシウム、もしくはビタミンDとカルシウムのプラセボのいずれかを与えた結果、処置群のほうが、ガン発生率が3分の1低くなっていた [Lappe, 2016]。 同じ研究グループによる以前の研究、ならびに他の研究結果に基づけば、その低下率の約3分の1はカルシウム補給が原因であったと考えることもできる。それでも、この研究は、単一国での地理学的研究や観察研究の多くで見られているとおり、ビタミンDはガンのリスクを下げる、という文献に加えられる。複数の観察研究の結果から見て、ビタミンD3の用量がもっと多かったら、さらなるリスク低下が見られたと思われる。

ビタミンDが自閉症スペクトラム障害のリスク低下や症状軽減に果たす役割については、2008年にJohn Cannell がその関連性を示す説を提唱して以来、研究が続いている。エジプトの研究グループが最近発表した論文で、ビタミンD補給が自閉症の症状に有益な効果をもたらすことを示すものが2つある。

その1つは、自閉症スペクトラム障害がある3～9歳の子ども122人を対象としてエジプトで行われた試験であり、自閉症のスコアと25(OH)D濃度が逆相関関係にあることがわかった。小児自閉症評定尺度（CARS）によるスコアが、25(OH)D濃度が8ng/mL近くでは41点であったのが、25ng/mL近くでは30点まで改善されていた [Saad, 2016a]。この被験者のうち106人が参加した非盲検試験では、ビタミンD3を、1日に5,000IUを超えないようにして、体重1 kg当たり300IU/日という量で与えた結果、CARSによるほとんどスコアに有意な改善が見られた。

ビタミンD関連の別の無作為化比較試験で、3～10歳の自閉症児に対し、ビタミンD3を、1日に5,000　IUを超えないようにして、体重1 kg当たり300IU/日という量で4カ月間与えたところ、25(OH)D濃度の平均が、26ng/mLから46ng/mLに増加した。異常行動を示すスコアは約50％低下し、自閉症治療評価のスコアにおける低下率は、0%（コミュニケーション）～50%（行動）であった。対人応答性尺度によるスコアには0～10%の改善が見られた [Saad, 2016b]。

John CannellとMichael Holickが発表した論文では、幼児が骨折した場合、X線写真を、幼児虐待の決定的証拠として用いるべきではない、と指摘している。代わりに骨生検を用いるべきである。X線検査では、くる病を見落とす確率が80%ある [Cannell, 2016]。実際に必要なのはくる病の治療なのに、骨折した幼児を、虐待の疑いがある親から引き離すという習慣を減らすのに、この論文は役立つはずである。

良好な健康状態のための25(OH)D濃度をたったの20 ng/mLとし、1日のビタミンD摂取量を4,000IU以内に抑えるよう勧告している理由の一つとして米国医学研究所が挙げているのは、それより高い25(OH)D濃度にて報告されている有害影響への懸念であり、こうした影響は、U字型またはJ字型の曲線で表される（つまり、低濃度と高濃度の両端でリスクが高くなっている）ことが多い。これに応じて、William GrantをはじめとするビタミンDの研究グループが、25(OH)D濃度と健康転帰にJ字型またはU字型の関係があると報告している多数の研究のレビューを行った結果、こうした研究の多くは、全死因死亡率というような同一転帰を調べた他の研究とは一致していないことがわかった [Grant et al., 2016]。100ng/mL（250nmol/L）までの25(OH)D濃度について、有害であることを示す確固たるエビデンスはほとんどない。こうした研究結果を説明するために提示された説には、25(OH)D濃度が高かった被験者は、おそらくビタミンD欠乏症であると医師に告げられたために、つい最近ビタミンDの補給を始めた可能性があるという説や、未確定であったビタミンD欠乏症の診断がその後、調査期間中に診断に至ったとする説もある。

フランスの研究グループによる論文で、一般の人々がビタミンDについてあまり良く理解していないことがわかっている。「参加者は必ずしも、ビタミンDの摂取源を正確に挙げていたとは限らず（日光曝露のみについては72%、脂肪分の多い魚：61%など）、また、健康効果を立証していたとも限らない（骨の健康：62%～78%など）。逆に、正しくない摂取源や、まだコンセンサスがない健康効果（皮膚ガンなど）に言及していた。」[Deschasaux, 2016]

HayesとCashmanによる論文では、ビタミンDを食品に添加する方法、もしくは、ビタミンDを強化した飼料を家畜に与えて獣肉、乳、卵などの動物性食品における25(OH)D濃度を高める方法（栄養成分強化）のいずれかにより、ビタミンDを食品供給に加えることによって、集団レベルで25(OH)D濃度を高めることの論証をしている [Hayes, 2016]。この論文では、一般集団がビタミンDのサプリメントを摂っていないこと、ならびに適切に策定されたプログラムがあれば、食品の摂取を通して1日当たり400～800IUのビタミンDが得られる可能性があることを指摘している。

最適な25(OH)D濃度を40ng/mL（100nmol/L）以上とするコンセンサスが高まっている。25(OH)D濃度を引き上げるためには、可能な場合、知覚できる程度の太陽によるUVBを浴びることが最善策のようである。冬季など、それが不可能なときは、代わりに1日当たり1,000～5,000IUのビタミンD3を摂る方法でも良い。人によって体や遺伝因子による差が大きいため、自分の25(OH)D濃度を測ってもらうことも有益である。GrassrootsHealthとビタミンD評議会のどちらも、手頃な料金で、郵送による血液スポット検査サービスを提供している。この検査の精度は、今や採血による検査と同じくらい正確である。

今後数年のうちに、ビタミンD3関連のいくつかの大規模な無作為化比較試験から得られた結果が公表されるだろう。そうした試験のほとんどは、その設計や実施における重要な考慮事項に25(OH)D濃度を含めていなかったが、それにもかかわらず、最適な健康状態のためにビタミンDが果たす役割をさらに裏付けるものとなることが望まれる。

本レビューに含めた論文の決定にあたっては、下記のビタミンD研究者にご助力を賜った：
Carole A. Baggerly、Barbara J. Boucher、John J. Cannell、Kevin D. Cashman、Cedric F. Garland、Bruce W. Hollis、Samantha Kimball、Marc Sorenson、Jean-Claude Souberbielle

（William B. Grantは、サンフランシスコの栄養・健康研究センター（SUNARC）（http://www.sunarc.org/）の所長である。カリフォルニア大学バークレー校にて物理学の博士号を取得。NASAのラングレー研究センターでは、大気科学の分野での上級研究科学者であった。査読付き学術雑誌に公表されたビタミンD関連論文のうち、彼が著者または共著者となっているものは230を超える。）

URLを記載した論文は自由にアクセスできる。すべての論文のアブストラクトは下記サイトで見ることができる：?https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?および?https://scholar.google.com/

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Cannell JJ, Holick MF. Multiple unexplained fractures in infants and child physical abuse.（幼児における原因不明の多発骨折と子どもの身体的虐待） J Steroid BiochemMol Biol. 2016 Sep 15. pii: S0960-0760(16)30248-5. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.09.012. [印刷物に先行した電子出版]

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