（OMNS、2012年4月10日）　　ビタミンDに関する 2011年度最大の話題は、米国医学研究所（IOM）によるカルシウムとビタミンDの食事摂取基準値に対するレポートであった[1]。このレポートは、米国の食品医薬品局と国立衛生研究所ならびにカナダ保健省から資金提供を受け、14人の栄養学専門家により、2年のプロセス期間中に作成されたものである。IOMの委員会は、ビタミンDの有益な効果および悪影響を示すエビデンスのレビューにおいて、効果については自己の好みの無作為化比較試験（RCT）、悪影響については前向きコホート研究にもっぱら依存した。RCTの質が最も高いとみなされ、観察研究の質は中程度、生態学的研究の質は非常に低いとみなされた。しかし、ほとんどの人にとってビタミンDの主な摂取源は太陽光紫外線B波であるため、観察研究と生態学的研究が最も重要であり、それ故、この2つは質が高く、実際、ビタミンDの健康効果に関する情報のほとんどは観察研究と生態学的研究から得られている、ということを論証することは可能である。しかし、同委員会は、ガンやインフルエンザの発生率や、妊娠期間中の影響について、自己の最終的な推奨事項から外れている結果が得られたRCTを除外するという偏見を持っているように思われる。同委員会が見つけたビタミンDの唯一の効果は、骨の健康に対するものであった。同委員会では、1～70歳の場合、600 IU/日のビタミンDを摂って血清25-ヒドロキシビタミンＤ [25(OH)D] 濃度（活性型ビタミンDの前駆体）を20 ng/mL (50 nmol/L)とし、71歳以上の場合は800 IU/日を摂ることを推奨した。米国人の3分の1は、血清25(OH)D濃度が20 ng/mLを下回っている。種々の研究による最適濃度の統一見解は、最低30 ng/mLというものであり、観察研究にもとづけば40 ng/mL以上になる可能性が高い。血清25(OH)D濃度が高い場合に一部の健康転帰におけるリスク増加が一部の前向き研究で見られていることにも同委員会は言及していた。しかし、こうした研究では、登録時に測定した血清25(OH)D値のみを用いているため、追跡期間中に生じる濃度の変化によって混乱が生じる。

このレポートは、ビタミンDの研究団体から厳しい批判を受けており、こうした推奨量に異論を唱えている医学誌の発行数はこれまで125を超えている。その代表的な論文には、こう述べている：「IOMによるビタミンDの推奨量は、論理面、科学面、ならびに効果的な公衆衛生の指導という面で、大いに不足している。また、生理学的な指示対象を用いていないことにより、こうしたIOMのアプローチは、栄養学的方針を作成するためのモデルとしては、厳密には間違っている[2]。IOMの委員会は、推奨用量をこれほど不当に低い値に設定することにより、米国民をきわめて高い健康リスクにさらしている、と論証することも可能である。また、米国以外でも、世界中の多くの国が、指針としてこのIOMのレポートに注目しているため、世界人口の大部分が危険にさらされている。
より最近では、ビタミンDの研究者で構成されている米国内分泌学会の委員会が、エビデンスのレビューを行い、自己のビタミンD推奨量を公表した。ここでは、骨格系への影響と、骨格系以外への影響の両方が考慮された。推奨量は、1～18歳の場合600-1000 IU/日、19歳以上では1500-2000 IU/日とされた[3]。これだけ摂れば、血清25(OH)D濃度が30 ng/mL（75 nmol/L）を上回る可能性がかなり高くなるため、用量として好ましい。

その一方で、ビタミンDの有益な効果を示すエビデンスは増え続けている。IOMの委員会が無視したRCTの一つに、妊婦および授乳婦に4000 IU/日のビタミンD3を補給するという試験研究があった[4]。この研究は、IOMのレポートが完成される前に完了したもので、同委員会の目に留まったが、まだ公表されていなかった。この研究から得られた重要な結果には、25(OH)D濃度を40 ng/mL以上に高めるためには4000 IU/日という量が必要であったことが含まれている。この研究の説明によると、40 ng/mLという濃度になると、1,25-ジヒドロキシビタミンD濃度が25(OH)Dと平衡状態になるため、それより用量を多くしても、1,25-ジヒドロキシビタミンD濃度は大幅には増えない。これは、過量摂取に対する多くの懸念を解消するものである。上記の研究では、これほど多い量を用いても、高カルシウム血症の兆候も、高カルシウム尿症の兆候も見られなかった。また、こうした高量摂取により、乳児が自分で25(OH)Dを生成できるようになる十分な濃度の無変換ビタミンD3が母乳中に生じた。胎生期におけるビタミンDの効果は、ビタミンD受容体に結合している1,25-ジヒドロキシビタミン（活性型のビタミンD）を介してもたらされるものが多く、それによって、200を超える遺伝子の発現が調節され、約3分の2が上方調節、3分の1が下方調節される。

ビタミンDの重要な効果の一つに、ガンのリスク低下がある。多数の生態学的観察研究および2つのRCTにより、ビタミンDが約15種類のガンのリスク低下と、約7種類のガンにおける生存率増加に役立つことが裏付られている。乳ガン・結腸直腸ガン・前立腺ガンに関する患者対照研究と前向き研究のメタ分析によると、血清25(OH)D濃度が10 ng/mL高くなると、結腸直腸ガンの発生率が15%、乳ガンの発生率が11%低くなっていたが、前立腺ガンへの効果は見られなかった[5]。生態学的研究により、紫外線B波が前立腺ガンのリスク低下に役立つことが裏付けられているので、観察研究では、正しい寿命期間も血清25(OH)D濃度も調べられなかった可能性がある。
乳がんと診断された女性グループに関する別の論文によると、血清25(OH)D濃度が高いグループのほうが生存率が高くなっていた。ビタミンD濃度が最も低かったグループでは、全死亡率が8%高くなっており、また、25(OH)D値が10 nmol/L減少するごとに、遠隔再発率が14%増加していた[6]。（訳註：この部分の英語原文は「decreased=低下」だが、原文の抄録では、Lower concentrations of 25(OH)D were linearly associated with higher risk of death (hazard ratio (HR) = 1.08 per 10 nmol/L decrement; 95% confidence interval (CI), 1.00 to 1.17) and significantly higher risk of distant recurrence (HR = 1.14 per 10 nmol/L decrement…)となっているので増加とした。）

ビタミンDのサプリメントを使用していないHIV感染者は、ビタミンD欠乏症である可能性がきわめて高いことが、米国での研究でわかっている[7]。ビタミンDには重要な免疫防御特性があるため、この研究結果は、HIV感染者やエイズ発症者がビタミンDを補給し続けることの必要性を示すものである。

米国で行われた横断的研究では、血清25(OH)D濃度と認識機能障害との間に有意な逆相関が見られた[8]。これは横断的研究であったため、血清25(OH)D濃度が病態に影響を及ぼしたというより、血清25(OH)D濃度が病態の影響を受けた可能性も考えられる。しかし、他の研究では、低25(OH)D濃度が認識機能障害と認知症のリスク因子であることが示唆されている。

英国で行われたRCTでは、肺結核の成人に対し、血清25(OH)D濃度を高める補助療法として2.5 mg (100,000 IU)のビタミンDを4回に分けて投与したところ、喀痰培養陰性化までの時間が、対照群では43.5日であったのに対し、36.0日と短くなっていた[9]。ただし、この効果は、ビタミンD受容体遺伝子型によって異なっていた。TaqIまたはttという遺伝子型を持つグループでは、統計的に有意な減少が見られたが、FokIという遺伝子型を持つグループでは、効果がなかった。この研究は、感染症に対してビタミンDが及ぼし得る効果の大きさが、ビタミンD受容体遺伝子の対立遺伝子によって左右されることを示している。

最近行われた集団研究で、世界の6つの政治学的地域について、平均血清25(OH)D濃度の増加による総死亡率低下の推定が行われた[10]。計算では、ガン、循環器疾患、呼吸器感染、呼吸器疾患、結核、糖尿病、アルツハイマー病、転倒と骨折、髄膜炎、パーキンソン病、産褥敗血症、妊娠高血圧症、および多発性硬化症について現時点でわかっている血清25(OH)D濃度と疾患転機との関係が用いられた。血清25(OH)D濃度が20 ng/mLから40 ng/mL以上まで増えることによる死亡率の推定低下率は、アフリカの7%から欧州の17%までの範囲にあった。平均余命は地域によって異なっていたため、平均余命の増加は、すべての地域で約2年と推定された。

25(OH)D検査キットをオーダーした個人のデータにもとづき、ビタミンDの経口摂取と血清25(OH)D濃度との関係が調べられた[11]。重要な結果として、いかなる経口摂取量の場合も、血清25(OH)D濃度にきわめて大きな拡散が見られ、データに当てはめた回帰曲線の両側約45 ng/mLに及ぶこともある。6つの復員軍人援護局医療センターで測定された血清25(OH)D濃度にもとづいて行われた最近の別の研究では、血清25(OH)D濃度は容易に特定可能な要因にもとづいて予測することができないことがわかっている[12]。最適な25(OH)D濃度を得たい場合は、ビタミンDのサプリメントを2カ月ほど摂ってから25(OH)D濃度を測定すべきであり、できれば、投与前および4～6カ月間の投与後の両方の時点で測定すべきであることが、上記の研究結果により強く示唆されている。また、この論文に含まれていたグラフによると、開始時点の25(OH)D濃度が5 ng/mL近くであったグループでは、25(OH)D濃度の上昇が、1000 IU/日につき最高12 ng/mLであったが、開始時点の濃度が80 ng/mLを超えていたグループでは2 ng/mL未満と少なくなっていた。
ビタミンDの有益な効果を示すエビデンスが増え続けている一方、IOMの委員会メンバーは、自分たちの最初のレポートを擁護し続けている。そのため、エビデンスの内容を見て、適当と思う方法で対応するかどうかは、本人および担当医師次第と思われる。さらに情報を入手したい場合は、以下のウェブサイトが役立つかもしれない。

http://www.VitaminDCouncil.org
http://www.GrassrootsHealth.net
http://www.VitaminDWiki.com
http://www.pubmed.gov
http://www.scholar.google.com

最初の2つは、ビタミンDに関する一般向けの教育を専門としている組織である。3つめは、ビタミンDについてできるだけ多くの情報をインターネットで見られるようにしている情報サイトである、。残りの2つは、ワード検索機能によって、ビタミンD関連論文のタイトル、抄録、場合によっては全文を見ることができるサイトである。

William B. Grant, Ph.D. は、サンライト栄養健康研究センター（SUNARC）に所属しており、UV財団法人（バージニア州マクリーン）、バイオテック・ファーマカル（アーカンソー州フェーエットビル）、ビタミンD評議会（カリフォルニア州サンルイスオビスポ）およびビタミンD協会（カナダ）から資金提供を受けている。

1. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G, Kovacs CS, Mayne ST, Rosen CJ, Shapses SA. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know.（医学研究所によるカルシウムとビタミンDの食事摂取基準値に関する2011年度レポート：臨床医が知っていなければならないこと） J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(1):53-8.

2. Heaney RP, Holick MF. Why the IOM recommendations for vitamin D are deficient.（医学研究所のビタミンD推奨量では不十分である理由） J Bone Miner Res. 2011;26(3):455-7.

3. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.（ビタミンD欠乏症の評価、治療および予防：内分泌学会による臨床実践ガイドライン） J Clin Endocrinol Metab, 2011;96(7):1911-30.

4. Hollis BW, Johnson D, Hulsey TC, Ebeling M, Wagner CL. Vitamin D supplementation during pregnancy: double-blind, randomized clinical trial of safety and effectiveness.（妊娠期間中のビタミンD補給：安全性と効果に関する二重盲検無作為臨床試験） J Bone Miner Res. 2011;26(10):2341-57.

5. Gandini S, Boniol M, Haukka J, Byrnes G, Cox B, Sneyd MJ, Mullie P, Autier P. Meta-analysis of observational studies of serum 25-hydroxyvitamin D levels and colorectal, breast and prostate cancer and colorectal adenoma.（血清25-ヒドロキシビタミンD値と結腸直腸ガン・乳ガン・前立腺ガン・結腸直腸腺腫に関する観察研究のメタ分析） Int J Cancer. 2011;128(6):1414-24.

6. Vrieling A, Hein R, Abbas S, Schneeweiss A, Flesch-Janys D, Chang-Claude J. Serum 25-hydroxyvitamin D and postmenopausal breast cancer survival: a prospective patient cohort study.（血清25-ヒドロキシビタミンD値と閉経後の乳ガン生存率：前向き患者コホート研究） Breast Cancer Res. 2011;13(4):R74.

7. Dao CN, Patel P, Overton ET, Rhame F, Pals SL, Johnson C, Bush T, Brooks JT; Study to Understand the Natural History of HIV and AIDS in the Era of Effective Therapy (SUN) Investigators. Low vitamin D among HIV-infected adults: prevalence of and risk factors for low vitamin D Levels in a cohort of HIV-infected adults and comparison to prevalence among adults in the US general population.（「効果的な治療法の時代（SUN）」の研究者におけるHIVとAIDSの自然史を理解するための研究。HIV感染成人における低ビタミンD症：HIV感染成人のコホートにおける低ビタミンD症の有病率とリスク要因、および米国母集団内の成人における有病率との比較） Clin Infect Dis. 2011;52(3):396-405.

8. Llewellyn DJ, Lang IA, Langa KM, Melzer D. Vitamin D and cognitive impairment in the elderly U.S. population.（米国の高齢者母集団におけるビタミンDと認識機能障害との関係） J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66(1):59-65.

9. Martineau AR, Timms PM, Bothamley GH, Hanifa Y, Islam K, Claxton AP, et al. High-dose vitamin D(3) during intensive-phase antimicrobial treatment of pulmonary tuberculosis: a double-blind randomised controlled trial.（肺結核の集中的抗菌剤治療期間中におけるビタミンD(3)の高量投与：二重盲検無作為比較試験） Lancet. 2011;377(9761):242-50.

10. Grant WB. An estimate of the global reduction in mortality rates through doubling vitamin D levels.（ビタミンD値の倍増による死亡率の国際的低下予測） Eur J Clin Nutr, 2011;65:1016-26.

11. Garland CF, French CB, Baggerly LL, Heaney RP. Vitamin D supplement doses and serum 25-hydroxyvitamin D in the range associated with cancer prevention（ガン予防との関連が見られている範囲内のビタミンDサプリメント用量と血清25-ヒドロキシビタミンD濃度）. Anticancer Res 2011;31(2):617-22.

12. Peiris AN, Bailey BA, Guha BN, Copeland R, Manning T. Can a model predictive of vitamin D status be developed from common laboratory tests and demographic parameters?（一般的な実験室試験と人口学的パラメータからビタミンDの状態を予測するモデルを作成することは可能か？） South Med J. 2011;104(9):636-9.

日本語訳監修：齋藤 糧三（日本機能性医学研究所）